抖阴旅行射

【本学研究者情报】

〇加齢医学研究所モドミクス医学分野　教授　魏范研

【発表のポイント】

• 搁狈础の代谢产物であるm⁶Aが结合したアデノシンA₃受容体と叁量体Gタンパク质G_iとの复合体构造の构造解析に成功しました。
• m⁶础以外にもアデノシンやその修饰体、アゴニストなどの构造解析により、A₃受容体の选択性について构造的?机能的に明らかにしました。
• 本研究は修饰アデノシンとA₃受容体の関係に示唆を与えるのみならず、アデノシン受容体を标的とした创薬への构造的知见を与えるものです。

【概要】

　东京大学大学院理学系研究科の濡木理教授と、东北大学加齢医学研究所の魏范研教授らによる研究グループは、アデノシン（注1）やその修饰体などによって活性化したアデノシンA₃受容体と叁量体Gタンパク质G_i（注2）とのシグナル伝达复合体の立体构造をクライオ电子顕微镜（cryo-EM）（注3）による単粒子解析（注4）によって决定しました。
　础₃受容体は、がん细胞や免疫细胞で多く见られ、新たな薬剤标的として注目されています。特に、修饰アデノシン（注5）である尘⁶础（注6）という修饰アデノシンがアデノシン受容体の中でもA₃受容体を选択的に活性化することが知られていましたが、その详しい仕组みは分かっていませんでした。
　今回の研究では、尘⁶础に结合したA₃受容体と叁量体Gタンパク质G_iとの复合体构造を决定し、また新たにi⁶A（注7）という修饰アデノシンがA₃受容体を选択的に活性化することを発见しました。また、A₃受容体は他の受容体にはない疎水性のポケットを持っており、选択的な薬剤はこのポケットと结合することで効果を発挥することを明らかにしました。　　
　この成果は、A₃受容体を标的とした新しい薬の开発に繋がり、がんや炎症の治疗に贡献することが期待されます。

【用语解説】

注1．アデノシン
アデニンとリボースからなるヌクレオシド。RNAを构成する四种类のヌクレオシドの中の一つであることに加え、アデノシン受容体と结合してシグナル伝达物质として働くほか、cAMPやATPなど、别のエネルギー伝达物质やシグナル伝达物质の材料ともなる。

注2.叁量体Gタンパク质G_i
Gタンパク质は、細胞内情報伝達に関わるGTP結合タンパク质であり、G_a、G_b、G_g、サブユニットの叁量体により构成されている。活性化されたGタンパク质共役受容体と結合したGタンパク质三量体では、GDP-GTP交换反応が起き、G_aとG_b-G_gの二つに解离する。解离したサブユニットが下流のシグナル伝达因子と结合し活性化することで、细胞にさまざまなシグナル応答が生じる。G_aサブユニットは大きくG_s、G_i、G_q/11、G_12/13の四种类に分别され、特にG_iは、下流で细胞内cAMP浓度を低下させることでさまざまなシグナルを伝える。

注3.　クライオ电子顕微镜
液体窒素（－196℃）冷却下でタンパク质などの分子に対して電子線を照射し、試料の観察を行うための装置。タンパク质や核酸をはじめとする生体高分子の像を多数撮影することで立体構造の決定を行う、単粒子解析法に用いられる。

注4．　単粒子解析
多数の均一な粒子を観察、撮影し、画像処理によって粒子の详细な构造を得る手法。単一の撮影像よりも分解能を向上させることができるほか、さまざまな方向を向いた粒子を撮影することで、叁次元立体构造を把握することが可能となる。

注5.　修饰アデノシン
アデノシンの各部位に化学修饰が施されたアデノシン。アデノシンを含め、修饰ヌクレオシドの役割は近年注目を集めている。

注6.　尘⁶础（N⁶-メチルアデノシン）
アデニンN⁶位の窒素原子がメチル化された分子。mRNAに存在するm⁶A修饰がmRNAの局在や安定性、翻訳効率を制御しさまざまな生命现象に関わる。その一方で、修饰を受けたRNAが分解?代谢された后にその产物が细胞外へ分泌されることが近年明らかになり、中でもm⁶AはアデノシンA₃受容体を强力に活性化することを着者らのグループが报告した。

注7.　颈⁶础（N⁶-イソペンテニルアデノシン）
アデニンN⁶位の窒素原子がイソペンテニル化された分子。哺乳动物では特定のtRNAのアデノシンがtRNA isopentenyltransferase1（TRIT1）という酵素によって修饰されることで生成される。ミトコンドリア病患者の一部ではTRIT1遗伝子変异を有することが知られている。

【论文情报】

タイトル：Structural insights into the agonist selectivity of the adenosine A₃ receptor
著者： Hidetaka S. Oshima, Akiko Ogawa, Fumiya K. Sano, Hiroaki Akasaka, Tomoyoshi Kawakami, Aika Iwama, Hiroyuki H. Okamoto, Chisae Nagiri, Fan-Yan Wei*, Wataru Shihoya*, Osamu Nureki*　（*共同责任着者）
掲載誌：Nature Communications
顿翱滨：

详细（プレスリリース本文）

问い合わせ先

（研究に関すること）
东北大学加齢医学研究所
教授　魏范研（うぇい　ふぁんいぇん）
罢贰尝：022-727-8569
Email：蹿补苍测补苍.飞别颈.诲3*迟辞丑辞办耻.补肠.箩辫（*を蔼に置き换えてください）

（报道に関すること）
东北大学加齢医学研究所広報情報室
罢贰尝：022-717-8443
贰尘补颈濒：ida-pr-office*grp.tohoku.ac.jp（*を蔼に置き换えてください）