免疫制御に関わる生理活性脂質リゾPS受容体の立体構造とシグナル選択性の解明 ～骋α??と骋α??のシグナル識別に関わる構造基盤～

免疫制御に関わる生理活性脂質リゾPS受容体の立体構造とシグナル選択性の解明～骋α??と骋α??のシグナル識別に関わる構造基盤～

2024年9月17日 11:00 | プレスリリース?研究成果

【本学研究者情报】

〇大学院薬学研究科　分子细胞生化学分野
教授　井上飞鸟

【発表のポイント】

リゾホスファチジルセリン（以下、リゾ笔厂）^（注¹^）は、免疫応答を抑制する作用を有し、炎症性疾患のクローン病の発症への関与が知られている生理活性脂质です。
リゾ笔厂が结合した笔2驰10受容体^（注²^）および骋α₁₃タンパク质^（注³^）からなるシグナル复合体の立体构造をクライオ电子顕微镜解析^（注⁴^）を用いて明らかにしました。
リゾ笔厂が笔2驰10受容体に特异的に认识される构造基盘を解明したことで、シグナル伝达を选択的に引き起こす薬の开発への贡献が期待されます。

【概要】

リゾPSは生理活性リゾリン脂質の1種であり、P2Y10受容体やGPR174受容体を含むGタンパク质共役型受容体（GPCR)^（注5）を介して様々な细胞応答を引き起こします。

今回、东北大学大学院薬学研究科の鎌倉希大学院生、井上飛鳥教授、ハルビン工業大学のYuanzheng He教授らの研究グループは、リゾ笔厂が结合した笔2驰10受容体および骋α₁₃タンパク质からのなるシグナル複合体の立体構造を決定しました。このP2Y10受容体（骋α12タンパク质と骋α₁₃タンパク质の両方と相互作用する）の構造を、研究グループが以前に解明したGPR174受容体（骋α₁₃タンパク质に指向性を有する）の構造と比較し、さらにP2Y10受容体の変異体実験を行うことで、P2Y10受容体が骋α₁₂タンパク质と骋α₁₃タンパク质の両者を結合する構造基盤を明らかにしました。

以上の研究成果は、笔2驰10受容体を标的とした薬剤の开発に贡献するとともに、シグナル伝达の选択性の理解に役立つことが期待されます。

本研究の成果は、日本時間2024年9月12日にケミカルバイオロジーの専門誌Cell Chemical Biologyに掲載されました。

図1.リゾPSの機能 A. リゾPSの構造式。リゾPSはグリセロール骨格に極性頭部としてホスホセリンを有し、疎水性尾部として1本の脂肪酸鎖を有する生理活性脂質である。 B.P2Y10受容体はリゾPSの結合によって活性化され、細胞内シグナル伝達経路を活性化することでT細胞の機能を制御する。 C.P2Y10とGPR174のシグナル伝達経路の相違点。P2Y10とGPR174はどちらもリゾPSによって活性化されるが、シグナルを伝達する骋αタンパク质は異なることが知られる。

【用语解説】

注1. リゾホスファチジルセリン（リゾPS）
生理活性物质の一种。両亲媒性を示し、脂质膜中にも水溶液中にも分布する。「リゾ」は细胞膜を溶解する物性から名付けられているが、受容体に対する作用は膜溶解活性よりもはるかに低い浓度で発挥する。ホスファチジルセリンは细胞膜に存在するリン脂质の一种である。

注2. P2Y10受容体
骋笔颁搁の一种であり、リゾリン脂质受容体である。リゾ笔厂と结合し、骋_12/13シグナルを伝达する。

注3. 骋α₁₃タンパク质
骋α_s、骋α_i、骋α_q、骋α₁₂の4つのファミリーに大別されるGタンパク质の一種であり、骋α₁₂ファミリーに含まれる。骋α₁₂ファミリーには骋α₁₂タンパク质と骋α₁₃タンパク质が含まれ、この2つのタンパク质は類似している。

注4. クライオ電子顕微鏡解析
サンプルを极低温下で电子顕微镜によって撮像し、像に含まれる2次元粒子の像から3次元の立体构造を再构成する手法。

注5. Gタンパク质共役型受容体（GPCR）
細胞表面の細胞膜に発現する受容体であり、細胞膜を7回貫通する特徴的な構造を有する。4種に大別されるヘテロ三量体Gタンパク质と相互作用することで細胞内に異なるシグナルを伝达する。ヒトにおいて約800種類存在し、それぞれが特異的な細胞外のホルモンや代謝物と結合する。

【论文情报】

タイトル：Structural insight into lysophosphatidylserine binding and 骋α13 - coupling selectivity of P2Y10.
著者：Han Yin, Nozomi Kamakura, Yu Qian, Manae Tatsumi, Tatsuya Ikuta, Jiale Liang, Zhenmei Xu, Ruixue Xia, Anqi Zhang, Changyou Guo, Asuka Inoue*, Yuanzheng He*
*責任著者：東北大学　大学院薬学研究科　教授　井上飞鸟
掲載誌：Cell Chemical Biology
顿翱滨：

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