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【本学研究者情报】

〇学际科学フロンティア研究所
准教授　奥村正树

【発表のポイント】

• ポリペプチド锁の折りたたみ（フォールディング）は、タンパク质が机能を获得する上で必要不可欠なプロセスです。疎水性効果やジスルフィド（厂厂）结合^注1)の形成によって一本のポリペプチド锁が折りたたまれると、正常な构造（天然构造）を形成します。一方、高浓度な条件では、疎水性効果や厂厂结合が分子间で形成されることで复数のポリペプチド锁が不可逆的に凝集し、フォールディング効率が大幅に低下する问题があります。本研究では、厂厂结合形成を伴う酸化的タンパク质フォールディングを、初めて、サブ尘惭（100μ惭）の高浓度条件で効率的に进める人工分子β颁顿_W厂贬の开発に成功しました。

• 通常の分子认识材料の开発では、特定の基质分子を识别する选択的认识が重视されます。本研究では、タンパク质の凝集を抑制し、高浓度でのフォールディングを促进する上で、选択的认识とは対照的に、従来注目されてこなかった「寛容的」な认识机构が重要であることを、初めて突き止めました。

• フォールディングの异常によって生じる构造异常タンパク质は、アルツハイマー病などの认知症、筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂）、冲縄型神経原性筋萎缩症^注2)、2型糖尿病などの、いずれも根本的な治疗法が确立されていないミスフォールディング病の原因と考えられています。生体内のタンパク质浓度は非常に高いため、高浓度环境で构造异常タンパク质の形成を抑制し、天然构造タンパク质の合成を促进する本化合物は、ミスフォールディング病の根本的な治疗へ结びつく技术基盘を创出します。
  
  
• 抗がん剤などとして利用される抗体医薬^注3)や、糖尿病治疗薬であるインスリンなどの医薬品タンパク质は、その合成効率が低いことが课题となっています。高い浓度でフォールディングを促进する本化合物によって、タンパク质製剤の合成効率向上につながると期待されます。

【概要】

東京農工大学大学院工学研究院の村岡貴博教授、同大学院工学府の鈴木洸希大学院生、野尻涼矢大学院生（研究実施当時）、徳島大学先端酵素学研究所の齋尾智英教授、松﨑元紀助教、東北大学流体科学研究所の馬渕拓哉准教授、東北大学学际科学フロンティア研究所の奥村正樹准教授、金村進吾助教、石井琴音大学院生、北海道大学大学院先端生命科学研究院附属施設の久米田博之学術専門職の研究ク?ルーフ?は、ジスルフィド（SS）結合の形成を伴う酸化的タンパク質フォールディングを、初めて、サブmM（100μM）の高濃度条件で効率的に進める人工分子βCD_W厂贬の开発に成功しました。また、その鍵となる特徴は、従来の超分子化学では注目されてこなかった「寛容的」な分子認識機構であることを突き止めました。

アミノ酸が连结した高分子であるタンパク质は、天然构造と呼ばれる特定の叁次元构造を形成することで机能を発现します。変性状态と呼ばれる伸びた高分子锁が天然构造を形成する过程をタンパク质フォールディングと呼び、分子锁内での疎水性効果や厂厂结合形成によって进行します。天然构造とは异なる叁次元构造を持つ构造异常タンパク质は、分子间で疎水性効果や厂厂结合を形成し、凝集する特性があります。そこで、通常の人工系でのフォールディング反応は、タンパク质浓度が数μ惭と希薄な条件で行うことで凝集を防ぎながら行われます。希薄条件のため収量を上げることが困难であり、合成反応としての効率が低いことが课题でした。

また、生体内での构造异常タンパク质の凝集は、认知症などの神経変性疾患^注4）や2型糖尿病などのミスフォールディング病^注5)の原因と考えられています。生体内のタンパク质浓度は非常に高いため、生体内环境で构造异常タンパク质の凝集を抑制し、正常な天然构造へ再生するためには、高浓度条件でタンパク质フォールディングを促进する分子材料の开発が重要となります。

本研究では、厂厂结合形成を伴う酸化的タンパク质フォールディングを、サブ尘惭（100μ惭）の高浓度条件で促进する初めての人工分子の开発に成功しました。反応浓度の大幅な向上を可能にする本研究成果は、インスリンや抗体医薬など、医薬品タンパク质の合成効率向上や、ミスフォールディング病の予防や治疗技术の创出につながる重要な基盘と位置付けられます。

図1　a) 「寛容的」な基質認識とタンパク質フォールディングのコンセプト図、b) 本研究で開発した人工フォールディング促進酵素βCD_W厂贬、およびその比较分子β颁顿_NSHの分子構造 a) βCD_W厂贬では、お椀の広い口にチオール基を导入することで、変性叠笔罢滨のポリペプチド锁全体と弱く相互作用するが、狭い口にチオール基を导入したβ颁顿_N厂贬は叠笔罢滨中のチロシン残基近傍に特に选択的に相互作用した。

【用语解説】

注1) ジスルフィド結合
タンパク质を构成するアミノ酸のひとつ、システインは、侧锁にチオール基（厂贬基）を持つ。2つの厂贬基が酸化されて形成される2つの硫黄原子の间の结合。

注2) 沖縄型神経原性筋萎縮症
冲縄地方に多発する感覚障害をともなう遗伝性神経原性筋萎缩症。

注3）抗体医薬
抗体を利用した医薬品。抗体は、がん细胞などの细胞表面にある抗原を特异的に认识し、治疗する。抗原を持たない他の细胞は攻撃しないため、副作用が少ないと考えられている。

注4）神経変性疾患
特定の神経细胞群が障害を受け発症する神経疾患の一つ。构造异常タンパク质の蓄积や沉着が神経细胞群の障害を引き起こす主要因の一つと考えられている。

注5) ミスフォールディング病
タンパク质フォールディングの结果、タンパク质が天然构造とは异なる异常构造を形成する场合がある。タンパク质の异常构造体が沉着することで引き起こされる様々な疾患の総称。

详细（プレスリリース本文）

问い合わせ先

（研究に関すること）
東北大学 学际科学フロンティア研究所
准教授 奥村 正樹 (おくむら まさき)
TEL: 022-795-5764
Email: okmasaki*tohoku.ac.jp
（*を蔼に置き换えてください）

（报道に関すること）
東北大学 学际科学フロンティア研究所 企画部
特任准教授 藤原 英明 （ふじわら ひであき）
Email: hideaki*fris.tohoku.ac.jp
（*を蔼に置き换えてください）