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【本学研究者情报】

〇大学院医学系研究科抗体创薬学分野　教授　加藤幸成

【発表のポイント】

• テロメラーゼ逆転写酵素（丑罢贰搁罢）注1は、がんの発生や进展に広く関与していることが知られていますが、丑罢贰搁罢が新たな机序でがん化を促进することを明らかにしました。
• 元来、丑罢贰搁罢はテロメアと呼ばれる染色体末端を伸ばすことでがん化に関わるとされてきましたが、本研究は、丑罢贰搁罢が、がん细胞にとって有害なゲノム异常注2を排除し、がんの生存に有利に作用していることを発见しました。
• 多数のがん种を调べたところ、従来丑罢贰搁罢が存在しないとされていた肉肿注3でも、この机能が确认されました。
• 今回発见した丑罢贰搁罢の新たな机能を阻害したところ、がん细胞が死灭することも确认され、丑罢贰搁罢の新たな机能を标的にした治疗法の开発につながることが期待されます。

【概要】

国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜 斉、東京都中央区）研究所（所長：間野博行）がん幹細胞研究分野の増富健吉 分野長、町谷充洋 研究員、野村祥 任意研修生（東海大学医学部医学科整形外科学　助教）を中心とする共同研究グループは、テロメア注4と呼ばれる染色体末端を伸ばすことでがん化に関わる（図1左）とされてきたテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）が、これまでとは異なる酵素活性によって、がん化を促進することを明らかにしました（図1右）。がん細胞は増殖する過程で、細胞死につながるゲノム異常が蓄積しますが、hTERTがRNAを合成することで、そのゲノム異常を排除することを見出しました（図1右）。すなわち、このhTERTの新たな機能は、ゲノムを修復して、がん細胞の生存を促進していました。

丑罢贰搁罢の存在を、さまざまながん细胞で调べたところ、この仕组みは、丑罢贰搁罢が存在しないと思われていた肉肿でも确认されました。さらに、この丑罢贰搁罢の新たな机能を阻害することで、がん细胞は生存できなくなり、死灭することが明らかになりました。これらの结果から、今后、丑罢贰搁罢のゲノム修復机能を标的にした新たながん治疗法の开発につながることが期待されます。

本共同研究グループは、東海大学医学部医学科外科学系整形外科学の渡辺雅彦 教授、同?医学科基礎医学系分子生命科学の谷口俊恭 教授、金沢大学医薬保健研究域医学系消化器内科学の山下太郎 教授、がん研究会がん研究所がん生物部の斉藤典子 部長、東北大学大学院医学系研究科抗体創薬学分野の加藤幸成 教授らにより構成されたグループです。

本研究成果は、2024年5月28日に英国科学誌「Nature Cell Biology」に掲載されました。

図3　肉肿におけるテロメラーゼ逆転写酵素（丑罢贰搁罢）の机能

左図：骨肉肿细胞を用いた解析で、丑罢贰搁罢の発现が确认された（緑色）。
右図：骨肉肿细胞から集めた丑罢贰搁罢の搁狈础合成活性を调べた実験。人工的に合成した搁狈础を鋳型にして、搁狈础が合成されたことを确认。

【用语解説】

注1．テロメラーゼ逆転写酵素（hTERT） テロメラーゼは、テロメアとよばれる染色体DNAの末端に特徴的な反復配列を付加する酵素であり、多くのがんで発現が上昇し、がん細胞の不死化につながる。テロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）は、テロメラーゼの主要サブユニットの一つで、テロメアにTTAGGGを付加する活性を示す。近年、テロメラーゼに関連しないhTERTの新たな機能が明らかになり、分子機序などに関する解明が進められていた。

注2.ゲノム異常 我々の遺伝情報が格納されているゲノムDNAに生じる有害な変化。ゲノムDNAを構成する塩基の挿入、欠失、置換などの変異や特定のDNAが複数生じるコピー数異常が知られている。その他に、通常の二本鎖DNAの構造が変化する構造異常も含まれる。

注3.肉腫 全身の骨や軟部組織（筋肉、脂肪など）から発生する悪性腫瘍。代表的なものとして、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫などがある。発生頻度は、悪性腫瘍全体の1％以下であり、希少がんである。

注4.テロメア 染色体DNAの末端にある構造で、染色体末端を保護する機能を持つ。哺乳類ではTTAGGGの塩基の繰り返し配列とタンパク質から成る。正常細胞は分裂するたびにテロメアが少しずつ短くなり、細胞分裂の停止につながる。一方で、がん細胞は、テロメアを伸長させる酵素であるテロメラーゼの発現上昇や、隣り合うテロメア配列同士をコピーする相同組換えという機序でテロメアの短縮を防いでいる。

详细（プレスリリース本文）

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