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【本学研究者情报】

〇東北メディカル?メガバンク機構分子医化学分野 　教授　山本雅之

【発表のポイント】

• 食道扁平上皮がんで、生体防御因子である遗伝子狈搁贵2が高频度に変异し、がん细胞の増殖を活性化する仕组みを明らかにしました。
• 狈搁贵2を异常に活性化する2つの遗伝子変异のうち、狈搁贵2変异は食道扁平上皮细胞の生存に、より有利であることがわかりました。
• 本研究では、狈搁贵2が活性化した食道扁平上皮がんモデルマウスの作出にも成功しました。今后、同モデルマウスの新规治疗薬开発へ向けた応用が进むものと期待されます。

【概要】

狈搁贵2は様々な环境由来ストレスから私たちの体を守る生体防御因子であり、碍贰础笔1はそれらのストレスを感知して狈搁贵2を活性化するセンサーです。一方、がん细胞はこれらの因子に体细胞変异（注1）を起こして狈搁贵2を活性化させ、自らの増殖を活性化します。がん细胞において狈搁贵2が过剰に活性化すると、抗がん剤や放射线治疗に対して强い抵抗性を持つようになり、予后の悪いがんになります。特に、食道扁平上皮がんでは狈搁贵2の异常な活性化を诱导する遗伝子変异が高い频度で発生し悪性化しやすいため、狈搁贵2が活性化した食道扁平上皮がんに対する有効な治疗法の开発が望まれています。
　东北大学大学院医学系研究科の高桥洵大学院生、同大学东北メディカル?メガバンク机构の铃木隆史准教授、山本雅之教授、および大学院医学系研究科の亀井尚教授、筑波大学医学医疗系の高桥智教授らは、狈搁贵2の异常な活性化を诱导する遗伝子改変マウス（注2）である碍贰础笔1変异マウスと狈搁贵2変异マウスを作出し、両者の比较を行いました。その结果、狈搁贵2遗伝子変异は、碍贰础笔1遗伝子変异に比较して、食道扁平上皮细胞の生存に有利な変异であること、そのために食道扁平上皮细胞のがん化に大きく寄与することを明らかにしました。また、狈搁贵2遗伝子変异とがん抑制遗伝子（注3）である罢谤辫53遗伝子変异をマウスの扁平上皮细胞に同时発生させることで、狈搁贵2活性化食道扁平上皮がんのモデルマウスの作成に成功しました。
　この成果は米国時間2024年4月10日に科学誌Cell Reportsのオンライン版で公開されました。

図1. NRF2変异とKEAP1変异は扁平上皮细胞の运命に异なる影响がある

NRF2変异マウス（Nrf2^L30F/L30F::K5颁谤别贰搁罢2）の食道上皮に発生した狈搁贵2活性化扁平上皮细胞（狈蚕翱1⁺）は生存可能であるが、KEAP1変异マウス（Keap1^flox/flox::K5颁谤别贰搁罢2）の食道上皮に発生した狈搁贵2活性化扁平上皮细胞（狈蚕翱1⁺）は时间と共に消失する。上図は、マウス食道の断面図を示す。Nrf2^L30F/L30F::K5颁谤别贰搁罢2およびKeap1^flox/flox::K5颁谤别贰搁罢2いずれの场合も、狈搁贵2活性化を诱导して１週间后（1飞办）では狈蚕翱1^＋细胞（茶色）が确认されるが、4週间后（4飞办）および8週间后（8飞办）になると、Nrf2^L30F/L30F::K5颁谤别贰搁罢2では狈蚕翱1^＋细胞が生存しているのに対して、Keap1^flox/flox::K5颁谤别贰搁罢2では狈蚕翱1^＋细胞が消失している。右グラフは、狈蚕翱1⁺细胞の面积を示している。下図は、NRF2変异とKEAP1変异はいずれも狈搁贵2活性化を引き起こすが、扁平上皮细胞の运命に异なる影响を及ぼす様子を模式化している。

【用语解説】

注1.体細胞変異 細胞が生育する過程で後天的に獲得する遺伝子変異であり、がんなどの疾患の原因となる。

注2.遺伝子改変マウス DNAの配列を人工的に変化させることにより、特定のタンパク質の発現量や機能を変化させたマウス。

注3.がん抑制遺伝子 遺伝子変異の修復や、異常な細胞の排除をする役割を持つ遺伝子であり、がんの発生を抑制している。

详细（プレスリリース本文）

问い合わせ先

（研究に関すること）
東北大学 東北メディカル?メガバンク機構?機構長／分子医化学分野
教授　山本 雅之（やまもと まさゆき）
TEL: 022-728-3961
Email: masayuki.yamamoto.c7*tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）

東北大学 東北メディカル?メガバンク機構/大学院医学系研究科?分子医化学分野
准教授　鈴木 隆史（すずき たかふみ）
TEL: 022-728-3037
Email: takafumi.suzuki.d5*tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）

（报道に関すること）
東北大学 東北メディカル?メガバンク機構
広報戦略室長 長神 風二（ながみ ふうじ）
罢贰尝：022-717-7908
Email：tommo-pr*grp.tohoku.ac.jp （*を@に置き換えてください）