2024年 | プレスリリース?研究成果
ダウン症関连遗伝子顿厂颁础惭が过剰グルタミン酸の除去を介し、健全なシナプス机能と神経発达、小脳运动学习に関わることを発见
【本学研究者情报】
〇薬学研究科 薬理学分野
准教授 有村奈利子
【概要】
国立精神?神経医疗研究センター(NCNP)神経研究所病态生化学研究部の星野干雄部长、出羽健一博士(现：理化学研究所脳神経科学研究センター)の研究グループと、东北大学大学院薬学研究科薬理学分野の有村奈利子准教授の研究グループは、ダウン症関连遗伝子产物DSCAMがシナプス内の过剰なグルタミン酸の除去を介して、健全なシナプス机能と神経発达、そして小脳运动学习に関わることを明らかにしました。
脳神経回路のシナプス伝达において、神経伝达物质?グルタミン酸がシナプス间隙に放出されると、余剰量のグルタミン酸は速やかに周辺の细胞へと回収される必要があります。この过程がうまくいかないと、シナプス机能が伤害され、てんかんや精神疾患、あるいは発达障害の原因となります。しかし、この回収に働くグルタミン酸トランスポーターが、いかにしてシナプスに集积し、効率的に余剰グルタミン酸の回収に働くのか、その分子机构は明らかになっていませんでした。
本研究グループは、顿厂颁础惭が小脳の神経细胞で発现し、特にプルキンエ细胞が作るシナプスに局在することを见出しました。次に、Dscam遗伝子の机能丧失マウスでは、プルキンエ细胞上に作られるシナプス（平行线维シナプス）において、グルタミン酸の回収が障害されることを见出しました。このシナプスでの余剰グルタミン酸回収には、バーグマングリア(アストロサイトの一种)细胞膜上に存在するグルタミン酸トランスポーターであるGLAST分子が働くことが知られていますが、Dscam机能丧失マウスではGLASTのシナプスへの集积が阻害されていることがわかりました。さらなる解析の结果、プルキンエ细胞膜上のDSCAMタンパク质が、その细胞外领域を介してバーグマングリア细胞膜上のGLASTと结合し、GLASTをシナプス侧へ引きつけて集积させるというということが明らかになりました（次ページ模式図）。さらに、DSCAMの机能が失われて余剰グルタミン酸が小脳に溢れるようになると、小脳のシナプス発达も障害され、そのマウスは小脳を使った目の运动学习能力も损なわれることが见出されました。
本研究では、余剰グルタミン酸を回収するアストロサイト细胞膜上のグルタミン酸トランスポーターが、どのようにしてシナプスを认识しそこに集积できるようになるのか、その分子机构を世界で初めて明らかにしました。DSCAMはダウン症の精神神経症状や、さまざまな精神疾患に関与すると言われています。本研究によって、「DSCAM遗伝子に関连する精神?神経疾患の病态の背后には、余剰グルタミン酸の制御异常がある」という可能性が、世界で初めて示唆されました。
この研究成果は、日本時間2024年2月1日 午後７時（報道解禁日時：英国ロンドン時間2月1日午前10時）に科学雑誌「ネイチャー?コミュニケーションズ(Nature Communications)」にオンラインに掲載されました。
今回の発见の概略図
（左図）ダウン症関连遗伝子产物DSCAMは、後シナプス側の神経細胞膜上に存在し、隣接するバーグマングリア（アストロサイトの一种）細胞膜上のGLASTと结合し、シナプスへと集積させる。これによって、シナプス間隙の余剰グルタミン酸をバーグマングリア内に取り込み、シナプスの適切な機能に働く。さらに、この機能は正常な小脳シナプスの発達と、小脳運動学習にも必要とされる。
（右図）DSCAMが失われると、バーグマングリア上のGLASTをシナプス近傍に集积することができないため、余剰なグルタミン酸を効率的に回収できない。その结果として、シナプスの正常な机能が失われるだけでなく、漏れ出たグルタミン酸によって小脳シナプスの発达が阻害され、さらに小脳の运动学习机能も损なわれる。DSCAMのこうした机能が、ダウン症の精神?神経症状や、あるいはDSCAM遗伝子変异による精神疾患の病态メカニズムに関係する可能性が示唆される。
【用语解説】
1) DSCAM/Dscam遗伝子
Down syndrome cell adhesion molecule (DSCAM) は1998年にヒト２１番染色体のダウン症責任領域で見つかり、ダウン症の関連遗伝子として注目された。さらに、さまざまな精神疾患に関連することが示唆されているがその背後の病態機序は不明である。この遗伝子は、ヒト?マウスなどの脊椎動物だけでなく、ショウジョウバエ等の無脊椎動物においても、神経系の発生に重要な役割を果たすことが報告されてきている。
2) プルキンエ細胞
小脳皮质を构成する抑制性神経细胞の一つで、大きな细胞体と复雑に枝分かれした树状突起を持つ特徴的な形态を呈する。颗粒细胞から平行线维、下オリーブ核神経细胞から登上线维という２种类の兴奋性神経线维の投射を受けて、兴奋性シナプス（平行线维シナプス、登上线维シナプス）を形成する。
3) バーグマングリア
小脳だけに存在する、アストロサイトの一种。プルキンエ細胞に投射するシナプスを包み込み、グルタミン酸トランスポーターを介して放出された神経伝達物質(グルタミン酸)を取り込むなど、神経细胞の活动をサポートする役割を持つ。
4) グルタミン酸トランスポーターとGLAST
兴奋性シナプスにおいて机能する神経伝达物质であるグルタミン酸は、神経活动依存的に放出された后、グルタミン酸トランスポーターによってシナプス间隙から回収されることによって过剰な入力が起こらないよう制御されている。GLASTはバーグマングリアを含むアストロサイトに発现するグルタミン酸トランスポーターであり、シナプス间隙におけるグルタミン酸浓度が高い场合にのみ応答し、グルタミン酸を细胞内へと取り込む。
问い合わせ先
（研究に関すること）
東北大学大学院薬学研究科 薬理学分野
准教授 有村 奈利子 (ありむらなりこ)
罢贰尝：022-795-5504
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（报道に関すること）
東北大学大学院薬学研究科?薬学部 総務係
罢贰尝：022-795-6801
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